Página#12 Libre

Desde Entre Ríos

–Usted es profesor de la Universidad Nacional de Córdoba y de la Universidad Nacional de Entre Ríos.

–Así es.

–Se lo digo porque no me entró en la volanta. Bueno. Aquí, en Entre Ríos, usted dicta la asignatura Diseño y descubrimiento de drogas.

–Así es, una asignatura que se implementó este año.

–¿Quiere hablarme de la materia?

–Los contenidos están orientados hacia la química computacional en relación con el diseño de drogas. El área viene creciendo fuertemente desde hace cinco o diez años. Dentro de la industria farmacéutica ya está consolidada. Con los alumnos revisamos toda la extensión de los estudios tendientes a conseguir una droga de manera activa, que todavía no se sintetizó ni se obtuvo de ninguna fuente. En la primera parte estudiamos los procedimientos químicos y fisiológicos, los argumentos clásicos del diseño de drogas. En la segunda parte resolvemos problemas prácticos con los softwares y los recursos computacionales de que disponemos.

–De modo que habría un desarrollo teórico, previo, de las drogas.

–Exacto, que de ninguna manera reemplaza la experiencia. Es una tendencia consolidada: en todos los laboratorios farmacéuticos florecen los departamentos en los que se realizan desarrollos teóricos que corren en paralelo con los experimentales. ¿Pero por qué, en definitiva –podría preguntarse uno– es tan importante el desarrollo teórico?

–Me imagino que el problema de administrar drogas a animales, ahorrar todo eso...

–También, sí. Pero sobre todo porque desde el punto de vista industrial la eficiencia en el descubrimiento de drogas viene menguando, digamos. A las inversiones cada vez más altas corresponden resultados cada vez menos exitosos. Y la química computacional, con sus modelados teóricos, tiende a reducir los gastos experimentales. Al complementarse con los conocimientos clásicos de la farmacología y de la fisiología, el proceso es más eficiente, y más rápido. El tiempo es crítico en el diseño de drogas.

–El tiempo es el gran crítico. Y para todo ese desarrollo lo único que se necesita son computadoras: no hay experimento, no hay drogas, no hay animales.

–Exacto, ése es otro aspecto muy interesante de estas técnicas relativamente novedosas. La infraestructura computacional que se requiere –esencialmente, sistemas paralelizados de cálculo– tiende a ser cada vez más eficiente, más veloz y más barata. Lo que está en perfecta contraposición con el aspecto experimental del diseño de drogas, que es cada vez más caro y más complejo.

–Esta es una pregunta algo general pero, ¿con qué grado de precisión puede desarrollarse teóricamente una droga? ¿Es posible diseñar un medicamento y tener la certeza de que funcionará?

–Eso es imposible incluso desde el punto de vista de los estudios clásicos de diseño, los basados en estrategias químicas o fisiológicas, porque las excepciones aparecen a medida que se avanza. Si usted me preguntara con qué grado de potencia pueden hacerse predicciones, yo le diría que los métodos están consolidados y que el software que se utiliza está bien adaptado. Pero lo que tiene que entender es que nada de todo esto parte de cero: el software está diseñado, también, en función de estudios experimentales anteriores.

–El software parte de experiencias del pasado.

–Sí, claro.

–En base a experiencias con drogas reales, con animales.

–Desde luego. Para quien estudia, por ejemplo, cómo interactúa una molécula con un determinado receptor, existen bases de datos inmensas en donde están tabulados los resultados experimentales, y los softwares se calibran en función de esos datos experimentales para obtener resultados similares. Eso después se generaliza, o se extrapola, a una nueva situación. Pero la base del algoritmo es finalmente empírica.

–Estos estudios integrarían, en definitiva, la llamada biología in silico. Una biología que prescinde de los organismos.

–Sí. La química computacional se propone predecir el comportamiento de un organismo y su respuesta a diversas situaciones in silico. Eso es muy amplio, ¿no? Va desde hacer homología entre proteínas, estudiar interacciones. Incluso, también, tiene una aplicación muy fuerte al diseño de procedimiento de síntesis química.

–¿Los químicos computacionales trabajan en la industria farmacéutica nacional?

–Al día de hoy, no existen casos de grupos de diseño teórico en la industria farmacéutica del país.

–Es decir que no habría químicos computacionales en la industria farmacéutica argentina porque no desarrolla investigación básica sobre nuevas drogas.

–Exactamente. Creo que todavía no hay una necesidad. El tipo de investigación que se emprende en la industria farmacéutica argentina no requiere de las conclusiones derivadas de este tipo de estudios, ésa sería la situación.

–Más allá del desarrollo de nuevos fármacos, de nuevas drogas in silico, la química computacional, ¿tiene otras posibilidades, otros intereses?

–Sí, sí, desde luego. Estudia los procesos de absorción o de eliminación, por ejemplo. Digamos, la interacción entre una molécula pequeña y una macromolécula no solamente está reducida al efecto farmacológico de una droga. El organismo es una gran secuencia de reacciones químicas, los compuestos endógenos que regulan los procesos fisiológicos también pueden reducirse a la interacción entre una micro y una macromolécula. Finalmente, se podría entender todo el sistema biológico a través de modelos teóricos.

–Es muy interesante, sería como un modelado total de los sistemas y de las drogas mismas y de la interacción entre sistemas y compuestos.

–Exactamente. Hay muchos modelos de química computacional, por ejemplo, que analizan la forma en que algunas drogas son absorbidas a través del intestino. Hay gente desarrollando excipientes, o formas químicas de acarrear los fármacos dentro del organismo con una determinada especificidad; por ejemplo, por algún tejido, como las células tumorales.

–Hablemos de las computadoras.

–Nosotros, en particular, trabajamos en relación con centros de súper computación del extranjero, porque en el país no disponemos de la infraestructura necesaria. Trabajamos en colaboración con centros de súper computación de los Estados Unidos. En Europa también hay muchos.

–¿Por qué no disponemos de la infraestructura? ¿No se necesitan sólo computadoras, en principio?

–En principio se necesitan computadoras instaladas en forma paralela, lo que se conoce como clusters de computadoras, lo que a su vez supone una infraestructura importante en materia de refrigeración, de instalación eléctrica... Estamos hablando de trabajar con dos mil, tres mil o cuatro mil computadoras en paralelo. La tendencia no es que los investigadores adquieran todo el equipamiento, sino establecer convenios con centros de súper computación. España es un país que tiene centros de súper computación bastante importantes, en Barcelona, en Galicia.

–Yo pensaba que el interés de la disciplina estaba en obviar, justamente, las dificultades de la experimentación en países como el nuestro.

–En realidad, hay un grupo de investigación en el país que ha adquirido sus clusters de computadoras de cien, doscientas máquinas, y eso evidentemente ayuda mucho. Pero yo no veo el acceso a los centros como una limitación, sino como una fortaleza. Acceder a esos recursos computacionales es bastante más sencillo de lo que uno a priori puede pensar. Nosotros estamos trabajando fuertemente hace cuatro o cinco años en estos sistemas paralelizados y nunca nos han cerrado las puertas para realizar los cálculos. Si bien se piensa, el recurso computacional deja de ser una limitación para el investigador.

–Me interesa la cuestión operativa. Para hacer un cálculo en el cluster de Barcelona, por ejemplo, se hace un programa con una serie de instrucciones, se lo manda, ellos lo corren...

–Hay cuatro o cinco programas, ésa es otra cosa interesante: los programas de punta para realizar estos estudios son libres, tienen desarrollos en sistemas de Linux y son de libre acceso y distribución fundamentalmente para los académicos. Uno, típicamente, lo que hace es preparar la información, el input, en la computadora propia. Después lo sube directamente por Internet a la computadora principal, y después, a través de ciertos sistemas, lanza el cálculo. Puede utilizar treinta, quinientas o mil computadoras durante más o menos horas. Depende del sistema. Por ejemplo, si uno quiere estudiar una proteína que tiene cien aminoácidos utilizará menos tiempo que si estudiara una con dos mil aminoácidos.

–Eso determina la cantidad de horas que debo emplear en el cálculo, pero ¿quién determina cuántas horas me corresponden, de cuántas puedo disponer? ¿Esas horas no se pagan?

–No, para nada, ésos son convenios que se establecen.

–Es el ideal democrático de la ciencia digital.

–Ese es exactamente el concepto.

–Bueno, ustedes trabajan en la Facultad de Ingeniería de la Universidad Nacional de Entre Ríos (Fiuner). Díganme algo.

–La gente se sorprende de que en un departamento de matemática trabajemos en investigación con señales reales.

–La gente suele sorprenderse. Ustedes hacen lo que se llama matemática aplicada.

–¿Cuál es nuestra razón de ser? Tratar de desarrollar nuevas técnicas para resolver problemas reales. Empezamos hace muchos años, en este Laboratorio de señales y dinámicas no lineales, trabajando con señales de electroencefalogramas de pacientes epilépticos. Suele asociarse la epilepsia con las convulsiones, pero existen crisis epilépticas asintomáticas, sin convulsiones. El electroencefalograma registra la actividad eléctrica del cerebro. A simple vista, ese perfil se ve como un “pastito” arbitrario. Cuando se produce una crisis epiléptica empieza a ordenarse, aparecen ondas y puntas. Pero ocurre que en determinados tipos de epilepsia esas secuencias no se ven a simple vista. Nosotros desarrollamos una técnica que permite detectar cuándo comienza la crisis epiléptica en esos casos asintomáticos.

–¿Y anticiparla?

–No, verla, simplemente. Poder decir: acá empezó una crisis epiléptica. Recuerde que estamos hablando de casos en los que, a simple vista, la señal, durante el ataque de epilepsia, no se distingue del pastito arbitrario de los tiempos normales. Estamos hablando de fenómenos caóticos, con señales excesivamente irregulares. En este caso la irregularidad persiste: aunque cambia algún parámetro, no hay un patrón de forma observable en el grafismo.

–Un parámetro definido matemáticamente.

–Sí. En la época en que desarrollamos nuestro trabajo, había dos corrientes desde el punto de vista de la fisiología humana. Una sostenía que al producirse la crisis epiléptica ocurría una sincronización de neuronas, y que entonces el modelo que debíamos considerar involucraba mayor cantidad de “actores”. La otra, que no había necesidad de que se sincronizaran más neuronas, sino que bastaba con que algún parámetro biofísico o químico cambiara. Nuestro trabajo abonaría la idea de esta segunda corriente.

–La matemática aplicada decidiendo entre hipótesis fisiológicas previas... interesante. A propósito del caos, leí algo así como: “La relevancia clínica de las herramientas de la teoría del caos no ha sido confirmada. El caos puede ser indicador de mayor complejidad dinámica pero esa complejidad puede provenir de muchos factores distintos”. Como se ve, más que una pregunta es una afirmación.

–Y es verdad. Pero antes de hablar de caos, permítame decirle algo más. Uno podría preguntarse por qué existe la necesidad, como lo hacemos nosotros, de desarrollar nuevas herramientas de análisis de señales en bioingeniería. Y la respuesta es que, sencillamente, las técnicas clásicas que se enseñan en las carreras de grado –la transformada de Laplace, la de Fourier– presuponen que el sistema con el que se trabaja es lineal. Ahora bien, los sistemas biológicos reales, por ejemplo, suelen ser no lineales, no estacionarios y están contaminados con ruido. Es decir que las herramientas clásicas van a dar un resultado, pero el grado de realismo, en la interpretación de ese resultado, queda reducido ante la situación real. En algunos casos permiten resolver el problema y en otros no, como de hecho ocurre con el trabajo que nos planteó una fonoaudióloga argentina radicada en Estados Unidos, que consistía en diferenciar dos patologías de la voz: la disfonía por tensión muscular y una disfonía espasmódica. Ahí, las técnicas clásicas de análisis de señales no permitían diferenciarlas.

–¿Y en ese caso el caos sí era indicador de patología?

G. S.: –Hay grupos que trabajan con caos y miden complejidad en las señales y la utilizan para separar señales de voces patológicas de voces normales. Nuestro caso era más complicado, porque teníamos que distinguir dos voces patológicas con características muy similares en la señal, el registro de una vocal sostenida. De modo que no obtuvimos resultados positivos aplicando las técnicas de la teoría del caos.

–Una patología era muscular, y otra neurológica.

–Sí. Una desaparece con terapia vocal, y la otra tiene causas neurológicas y exige un tratamiento más importante, incluso cirugía. En este caso nosotros trabajamos a partir de la señal de la a sostenida: aaaaaaa. Y sólo a partir de señales. No necesitamos, por ejemplo, un modelo de las cuerdas vocales. Un reconocido fonoaudiólogo de Bélgica me decía que nuestro trabajo no era necesario porque ellos podían diagnosticar las enfermedades a través de una laringoscopia y haciendo que el paciente leyera determinados textos. ¿Cuál es la importancia, entonces, de lo que hacemos nosotros? Que no siempre se cuenta con gente con ese grado de especialización para hacer el diagnóstico. ¿Cómo munir a la gente que no es especialista en el diagnóstico de este tipo de patologías con técnicas que pueda utilizar?

–Pero de todas formas, un diagnóstico más fácil de hacer es mejor que uno más complicado...

G. S.: –Desde luego y el nuestro es no invasivo. Fíjese que en estos casos, para ahorrarse el diagnóstico, lo que suele hacerse es administrar al paciente el tratamiento para una de las enfermedades. Si responde, era ésa.

–Lo que se llama método científico.

–En conclusión, en estos dos casos desarrollamos dos técnicas nuevas, que propusimos a la comunidad científica, aplicadas por nosotros al caso de las señales epilépticas y al de las señales de la voz, pero que a la larga pueden funcionar en problemas muy diversos. La técnica desarrollada para el caso la epilepsia, por ejemplo, se ha aplicado también en economía, en sismología, en trabajos de cristalografía, en áreas que no tienen nada que ver con la bioingeniería.

–Sé que también trabajaron con audífonos.

–¿Cómo lo sabe?

–Me lo contó un pajarito con audífono.

–Sí, fue a partir de una propuesta de una profesora de nuestra universidad, que trabaja en Buenos Aires en calibración de prótesis auditivas. Ella había observado que los audífonos de última generación traían reducción de ruido vía wavelets, una técnica de los años ’90, que no conducía a mejoras significativas, a pesar de que supuestamente debía reducir más el ruido que los métodos clásicos. Nos propuso investigar la cuestión, y propusimos entonces un proyecto para comparar distintos métodos de reducción de ruido. Eso dio lugar a que nos encontráramos con que, en castellano, hay una sola batería, es decir, una sola lista de palabras y de frases con determinadas dificultades fonéticas que se utiliza para calibrar los audífonos. Esa batería es de 1949, y es la que usan todos los fonoaudiólogos en Argentina, la batería de Tato. Lo cierto es que para este tipo de problemas, esa batería presentaba limitaciones de tipo técnico y además tiene palabras en desuso y los pacientes con prótesis auditivas llegan a aprendérselas de memoria, dado que son evaluados con ellas con frecuencia. Conjuntamente desarrollamos entonces una batería propia que ya ha sido validada y publicada en la Revista de la Sociedad Argentina de Fonoaudiología. Luego desarrollamos un software que mezcla grabaciones de nuestra batería con cualquier tipo de ruido, y con cualquier intensidad, y permitiría al fonoaudiólogo calibrar el audífono (u otra prótesis auditiva) y entrenar a los pacientes en su uso. En la versión original, esto habría demandado el uso de noventa discos compactos, entre los que el fonoaudiólogo podía buscar el disco que tenía tal lista de palabras, con tal tipo de ruido –de cantina, de calle, del motor del auto–, con tal intensidad. Existía el problema de manejar toda esa información. El software, que está en etapa experimental, permitirá realizar las selecciones con solo un click del mouse.

–Por ahí leí que no habría forma de patentar ese software.

–En Argentina no se patentan los softwares, lo que se hace es un registro de propiedad intelectual. Es una de las carencias que tenemos a nivel legislativo.

–¿Quieren contarme algo más?

–Sí, hay una pregunta anterior cuya respuesta quedó pendiente. A principios de los ’90 aparecieron y se pusieron de moda las técnicas de análisis de señales que utilizaban el caos, y, en paralelo, lo que se llamó análisis fractal y multifractal. Y en el área de los estudios biomédicos la gente (los científicos) empezó a utilizar ambas técnicas como máquinas de picar carne, que es la expresión que siempre uso. Es decir, sin detenerse previamente a entender bien cómo funciona y analizar cuán sensible es la técnica a la señal analizada. Concretamente, cuán sensible es en particular a la cantidad de datos, a la longitud de la señal. Por ejemplo, en análisis multifractal nosotros mostramos que si uno analizaba señales de variabilidad cardíaca, dependiendo de la longitud de la señal, tenía comportamientos no sólo distintos, sino incluso opuestos desde el punto de vista de la interpretación física o biológica del resultado.

–Estaba más o menos enfermo de acuerdo con la técnica que se utilizó para el diagnóstico.

–Mire, cuando aparece en la literatura, en Nature, digamos, que tal estudio rompió con los paradigmas de la biología usando una de estas técnicas, yo siempre me pregunto: pero, ¿realmente rompió los paradigmas? ¿Qué cantidad de datos usaron?

–Epistemológicamente eso es grave. Llevado al extremo, el razonamiento impediría hacer ciencia: habría una ciencia para cada técnica.

–Sí es grave, pero por eso, justamente, existen los protocolos. En análisis de señales es lícito utilizar distintas técnicas, pero no es lícito comparar resultados que hayan sido obtenidos con protocolos diferentes. A veces dicen, por ejemplo: vamos a juntar señales de voz de distintos fonoaudiólogos. Y resulta que un fonoaudiólogo registra las señales a una frecuencia, con un determinado equipo, y otro lo hace de otra manera. En conclusión, primero debo desarrollar un protocolo de adquisición de señales, que todos los fonoaudiólogos utilicen el mismo, y entonces tendremos una base de datos y podremos validar nuestros estudios para su aplicación en la clínica, para proveer de nuevas herramientas de ayuda al diagnóstico. Eso es lo que están haciendo ahora en un proyecto de la Unión Europea, para el caso de las patologías de la voz.

–Por el protocolo, entonces.

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